万宝优配阿尔茨海默病被发现百年，药物研发为何成制药企业“坟场”？

　　来源：反做空一线万宝优配

　　文/山有信

　　“价格已经翻倍了！”“什么时候才能正常买到甘露特钠？我爸要断药了。”近日，在国内某社交媒体平台上，不少阿尔兹海默病（以下简称AD）患者群体的家属发文求助。

　　近期，由于甘露特钠胶囊（商品名：九期一®，代号：GV-971，以下简称九期一）的国产原研药物被暂停生产，导致数万名患者用药中断。各大医院已经无药可开，导致该药在一些电商平台的价格从296元被炒到了5000元。

　　在5月份公告停止生产后的四天内，作为该药的生产企业绿谷医药也收到几万名患者家属、上千医生实名反馈，催促药物供应正常化。甚至有医生在不解中发出质问：“贸然中断药物生产是对患者的不负责！”

　　对此，绿谷医药对此表示遗憾。“甘露特钠药品注册证已于2024年11月2日停止生产，国家药监局的药品再注册流程始终在进程中，没有结束。从去年11月至今年5月，企业已停工7个月并无力继续支付员工工资，于5月30日宣布全面停工停产。公司正积极与药监局沟通，全力推进甘露特钠胶囊早日复产，”绿谷相关负责人透露。

　　新药

　　甘露特钠胶囊究竟是一种什么样的药？为何被暂停生产？该药“断供”的背后，究竟藏有什么样的故事？

　　事情要回溯至六年前。2019年11月2日，国产原研新药九期一被批准上市，这也是全球在该领域间隔17年后被批准治疗AD的药物。该药物基于“脑肠轴”理论，由中科院上海药物研究所科学家耿美玉团队开发。国际医学顶级期刊《柳叶刀》也将该药物定义为“疾病修饰疗法”，标志着该药具备改变疾病进程的潜力。

　　近年来，随着全球AD治疗研究的深入发展，“脑肠轴”理论正得到了科学界的认可，甘露特钠疗效也在国内外的学术和临床研究中得到实证。

　　2024年2月，美国神经病协会前主席、美国科学院院士、圣路易斯华盛顿大学教授David M． Holtzman及芝加哥大学前神经生物学系主任、教授Sangram S． Sisodia共同在AD领域权威期刊Molecular Neuro degeneration上发表关于971作用机制的背对背研究。

　　他们分别完成甘露特钠脑肠轴机制的独立验证实验，在不同模型的雄性小鼠中重复得出一致结论：甘露特钠可重塑肠道菌群，改善菌群代谢、降低神经炎症、并减少Aβ沉积，完全验证了饶毅等学者所质疑的、甘露特钠科研团队于2019年在Cell Research发表的甘露特钠作用机制。他们在雌性小鼠中没有观察到同样效果，目前正在深入研究其原因。

　　阿尔茨海默病（AD）作为一种典型的神经退行性疾病，尽管发现已有百多年的历史，但其发病机制仍然不十分清楚。截至目前，有关参与AD发生发展的假说多达30余种，包括大家熟知的Aβ沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。

　　过去数十年，全球在此超六千亿美元投入，但收获的却是99.6%的超高失败率，阿尔茨海默病（AD）药物研发一直被视为现代制药“坟场”，无数制药巨头在这里铩羽而归。

　　一款源自中国的AD药物——甘露特钠胶囊曾点燃全球患者的微光，却也陷入空前的质疑漩涡。

　　然而，这款曾为无数AD患者家庭带来希望的中国原创药物，其发展之路始终伴随着质疑与误解。当我们回顾AD药物研发的百年坎坷，以及这款药物走过的艰难历程，不难发现中国创新药在突破前沿时所遭遇的共同困境——当科学探索过于超前，先驱者便注定在孤独与误解中前行。

　　迷途

　　1906年，德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默医生，首次报告了一例具有典型症状的女性患者病例。他在尸检中，发现其大脑严重萎缩，神经细胞内出现老年斑和神经纤维缠结。1910年，阿尔茨海默的导师埃米尔·克雷佩林在其著作《精神病学教科书》中，正式以阿尔茨海默的姓氏命名该疾病‌。

　　然而，阿尔茨海默病（AD）作为一种典型的神经退行性疾病，尽管发现已有一百多年的历史，但其发病机制仍然不十分清楚。作为医学界公认的几大疑难杂症之一的阿尔茨海默病，无数的科学家及制药企业为之前赴后继。在这漫长的探索过程中，各国药企累计投入资金已突破6000亿美元，开展超过300项临床试验，却鲜有所获，这也被称为制药企业的“坟场”，包括强生、礼来、罗氏、辉瑞等在内的行业巨头均接连折戟。

　　困局根源首先是阿尔茨海默病（AD）本身的复杂性。AD涉及β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白磷酸化、神经炎症等因素的交互作用。核心病理未明，大幅推高了研发成本和不确定性。其中，Aβ假说曾主导全球研发方向长达三十年，其核心论断将脑内Aβ斑块沉积视为疾病根源。

　　20世纪初，德国科学家Alois Alzheimer曾在女性患者大脑中发现了类似斑块的物质。学术界的主流观点认为，其致病机制主要是Aβ淀粉样蛋白的大量沉积，只要去除Aβ蛋白，病程就缓解。2006年，明尼苏达大学Karen Ashe教授课题组在《自然》发表了一篇论文，明确了“淀粉样蛋白（Aβ）”导致了阿尔茨海默病。

　　这一假说也催生了无数Aβ靶向疗法进入临床，不少企业都开展了尝试，包括罗氏、礼来、辉瑞在内的多家全球大药企都曾押下重注结果却不容乐观。失败的临床药物超300种，失败率超99%。

　　2012年，强生与辉瑞合作研发的单抗药物Bapineuzumab在针对轻度至中度的阿茨海默症患者的第二轮临床试验中失败，于是取消了该药物研发工作。2014年，罗氏启动Gantenerumab的首次三期试验，但因中期分析显示干预无效而被中止开发。

　　2016年，新加坡生物技术公司TauRx的LMTX宣布Ⅲ期临床试验未能改善患者的认知功能宣告失败。同年，礼来单抗药物Solanezumab在关键Ⅲ期试验中未能展现任何延缓认知衰退的效果，宣告失败。

　　2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat。2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂剂Atabecestat II/III期临床试验。同年，辉瑞更因连续多项试验失败万宝优配，宣布全面退出阿尔茨海默病研发赛道。

　　2019年，百健宣布结束其Aducanumab治疗阿尔茨海默症实验性疗法的临床三期试验，因为基于试验中期数据分析推论药物可能无效。

　　2021年，基于Karen Ashe教授的理论，渤健的阿杜卡尼单抗在美国获得FDA加速批准上市，但由于定价极高疗效却微乎其微以及副作用风险，最后这款药物以退市告终。在此后多年的临床中发现，Aβ靶向药物基本无效或疗效微弱。随着时间的推移，有学者以“无法复现实验数据”等方式发出质疑。虽然此类疑问还在不断扩散，但全球AD领域已经在该方向消耗了大量人力物力。

　　2023年，礼来的Solanezumab在III期A4临床试验中再次失败，未能减缓临床前阿尔茨海默病患者的认知能力下降，宣布停止该药物的开发。

　　直到2024年，《自然》期刊撤回Karen Ashe教授课题组2006年发表的这篇关键论文，此时这篇论文已被引用近2500次。撤回的原因是：经调查，该论文存在数据伪造嫌疑。一时间，全球震动。《纽约时报》在报道中评价道：“过去几十年，全球AD领域对Aβ的狂热像宗教一样。”

　　这篇曾为多数Aβ药物奠基的论文撤稿，标志着Aβ靶点理论的根基已彻底动摇，也意味着全球各界六千多亿美元的投入打了水漂。这也是人类的宿命，科学界在对未明病因探索中，总是难以避免要付出的巨大代价。

　　新路

　　“头痛医头”，此前的几十年间，科学界一直在围着药物如何作用和去除人脑中Aβ蛋白打转。

　　在全球诸多跨国制药企业遭遇困境后，科学界开始重新审视此前的研究路径：既然阿尔茨海默病是Aβ、Tau、神经炎症等多因素交织的系统性问题，那是否意味着，系统性疗法就是打开这扇大门的钥匙？

　　1987年Wills等学者首次提出肠脑轴概念，奠定了肠道与大脑双向互动研究的理论基础。1998年，美国神经学家迈克·格尔松教授进一步完善“脑肠轴”概念，认为肠神经系统、自主神经系统与中枢神经系统之间的双向通路。肠管和肠道神经系统、肠道微生物形成人体的“第二大脑”。2012年，科学家们再次系统提出“脑-肠-微生态轴”理念，研究者认为脑肠间存在双向交互作用。

　　其实，人类探索并归纳提出“脑肠轴”，并进行科学研究记录，却历经了约2000年的时间。

　　医学之父希波克拉底早在两千多年前的判断：“All disease begins in the gut（万病始于肠）”。今天我们逐渐认识到，肠道菌群不是静态共存者，而是贯穿生命全程、动态调控神经、免疫、代谢乃至认知健康的人体“最大免疫器官”和“第二基因组”，正在成为慢性疾病防治、健康老龄化、认知障碍干预的关键节点。

　　这样的情况下，中国科学家耿美玉教授则将目光放在了“脑肠轴”这全新的道路上。2019年9月，耿美玉团队在《Cell Research》发表的论文中首次阐释这一机制，为阿尔茨海默病的治疗开辟了一条全新路径。

　　早在28年前的1997年，中国科学家耿美玉在管华诗院士的褐藻胶研究基础上，从海藻中分离出一种酸性寡糖片段（代号GV-971），这也是后来甘露特钠胶囊的主要成分。早期动物实验结果显示，其显著改善AD模型小鼠认知，但作用机制成谜。

　　彼时国际学界聚焦大脑局部病变，耿美玉却从零星研究中捕捉到“肠道菌群与AD”的蛛丝马迹。于是，她大胆摒弃“头痛医头”的思路，采取多系统整体观的策略，作出大胆猜想：AD或是肠道菌群引发的系统性风暴。此后多年间，耿美玉带领团队不断探索，基于海量临床实验和药理实验开展研究，力图弄清楚“九期一”的具体作用机制。

　　2019年9月，耿美玉团队在《Cell Research》发表的论文中首次阐释这一机制，为AD治疗开辟全新路径。简单来说，在AD发生发展的进程中，肠道菌群失衡会导致外周血中两种氨基酸的水平异常升高，进而诱导外周促炎性细胞的分化增殖，并促进其向脑内浸润。浸润入脑的促炎性细胞和脑内固有的部分细胞共同活化，从而引发AD相关的神经炎症反应。

　　同年11月，甘露特钠胶囊（代号GV-971）以商品名“九期一”获中国药监局批准上市，终结了全球AD领域17年无新药僵局。“九期一”通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，同时降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

　　然而，这还远不是终点。GV-971究竟调控哪些特定菌群？其分子靶点与信号通路如何？在2024年11月，耿美玉研究团队在Cell Discovery杂志上在线发表文章表示，为了回答上述问题，团队继续以5XFAD转基因小鼠模型为研究对象，发现富含Rib重复序列黏附蛋白基因的乳杆菌株（Ribhigh-L.m．）在AD病程进展中发挥了关键作用，该序列黏附蛋白在AD患者菌群中富集也得到验证。这无疑使971作用机制的探索再进一步。

　　由于阿尔茨海默病的极端复杂性，要得到全面的验证仍需要大量的时间。但不可否认的是，其在全球AD领域开创性价值是独树一帜的。在2018年的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上，会议主席Rachel Schindler博士便赞誉耿美玉团队的成果为“AD领域十余年来最振奋人心的临床结果”。

　　AD和神经退行性疾病领域的著名专家、美国内华达大学教授Jeffery Cummings也充分肯定其“坚实而持续的认知功能改善作用”，认为其“有望成为AD治疗的新方案”。美国班纳AD研究所所长Eric Reima则认为，其作用“令人鼓舞”，“将为AD 患者提供多元化选择”。

　　显然，国际权威专家在多年前就已注意到了甘露特钠和脑肠轴理论的独特价值，学界也为一种全新的AD治疗视角和方案而雀跃。

　　质疑

　　作为中国原创、全球首个靶向脑肠轴机制的阿尔茨海默病（AD）治疗药物，甘露特钠胶囊及其理论的发展之路充满波折。

　　“太烧钱了”，绿谷医药科技首席执行官李金河博士感叹说。李金河博士在阿尔茨海默病（AD）治疗领域深耕了30多年，是哈佛医学院的莱夫勒学者。在加入绿谷医药科技前，他在辉瑞和雅培（艾伯维）从事AD药物研发工作。“在甘露特钠胶囊的上市前研究、临床研究、上市后研究的全过程中，绿谷医药已累计投入超过40亿元。”

　　2019年11月2日，基于AD患者的迫切需求，甘露特钠获得中国国家药监局“有条件批准上市”，成为其争议的起点。这里所谓的“条件”，便是需要补交一份大鼠长期（104周）致癌毒性实验数据。该报告在当时已有初步结果，且在获批后不到两个月内，绿谷医药就全部完成并提交了该报告，清晰证明药物不存在致癌风险，满足了正常审批条件。

　　然而，“有条件上市”的标签却被部分舆论长期解读为“药物安全性证据不足”、“仓促上市”。尽管科学数据已充分支持其安全性，但这种标签化的误解，成为攻击者反复提及的软肋，极大地影响了公众对药物安全性的信任基础。

　　由于其活性成分甘露寡糖二酸源自海藻提取物，以及原创药本土化的“九期一”名称，使许多人想当然地将其归类为“中药”或“保健品”。实际上该药历经22年攻关，是基于“脑肠轴”现代科学理论研制而成的化学药物，严格遵循国际通行的化学药物研发流程。其研发逻辑、评价标准与西药完全一致，是地地道道的现代化学药物。将之简单等同于传统补益品，不仅是对其科学价值的误判，也消解了医疗研究的专业性和严肃性。

　　创新的理论基础是甘露特钠面临的最核心、最根本的争议。颠覆性的“脑肠轴”机制，即通过重塑肠道菌群平衡，间接调控大脑的神经炎症和病理沉积，挑战了AD领域长期以来的主流认知——专注于直接清除大脑内的β淀粉样蛋白（Aβ）或Tau蛋白。这种“迂回”的作用方式，在缺乏直接先例的情况下，叠加长期以来国人对自主创新成果的不自信，其科学性和可靠性受到最严格的审视。

　　在甘露特钠获批当月底，著名学者饶毅在一份广泛流传但“并未正式提交”的举报信中，称“不可能不造假”。

　　但事实上，若想实现“临床数据造假”，意味着需要在全国34所三甲医院、一千多名医生共同伪造数据，等同于天方夜谭。而“没见过多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病”的论断跳过实证，更像是基于有限知识储备的武断评判，难以看出科研工作者严谨求证的作风。

　　饶毅后续还多次基于自身“学识水平”公开表达对耿美玉团队研究机理的“否定性评价”。尖锐质疑在理论新颖的背景下被不断放大，极大地动摇了国内外学术界和公众对甘露特钠科学基础及疗效的信心。

　　而饶毅的质疑，发生在2024年《自然》杂志撤回2006年发表的关键论文之前，这篇论文从发表后就被视为药物研究界的圭臬，被引用超过2500次。此外，为了在全球范围内证明疗效，以及为开展欧美地区的新药注册上市工作做准备，绿谷医药启动了国际多中心III期临床试验，成了后续争议的又一导火索。

　　该试验由全球最大医药临床试验业务（CRO）公司艾昆纬（IQVIA，原昆泰）负责项目管理，原定在中国、美国、欧洲和亚洲14个国家和地区的200所医疗中心招募2046名患者。意外的是，新冠疫情突然席卷全球，受试者无法前往医院、随访困难、多地医疗资源紧张、供药受阻……试验进程严重受阻，加之企业自身在疫情中面临资金压力，这项试验最终于2022年4月被迫终止。

　　本是在多重不可抗力下艰难的商业决策，却被部分声音有意或无意地曲解为“因疗效不佳而主动放弃”、“逃避国际验证”、“数据经不起考验”等。误读加剧了外界对其疗效有效性的怀疑，为其已有的争议又添上了一层“阴影”。

　　在数不清的争议和误解中，科研团队孤独求索，只为给阿尔茨海默病患者寻得更多治愈的希望。令人宽慰的是，近年来，这一方向逐渐受到全球科学界越发广泛的认可。顶级学者的独立验证、日益累积的临床实证以及无数患者家属的真挚赞誉，不断为多年处于争议泥沼中的甘露特钠和脑肠轴理论正名。

　　破局

　　科学真理的光芒不会因质疑的喧嚣而黯淡，停留于纸面的攻击无法动摇真理。

　　“饶毅，你错了。”对于饶毅曾发出的种种“否定性评价”，Sangram S． Sisodia教授在中华医学会第二十七次神经病学术会议等公开场合，多次直言道。

　　2024年2月，美国神经病协会前主席、美国科学院院士、圣路易斯华盛顿大学前神经病学系主任、教授David M． Holtzman博士及芝加哥大学前神经生物学系主任、教授Sangram S． Sisodia博士共同在AD领域权威期刊Molecular Neuro degeneration上发表关于甘露特钠作用机制的背对背研究。

　　在各自独立实验室采用不同模型，他们一致验证了完整的“脑肠轴”作用机理：甘露特钠通过重塑肠道菌群平衡，改善菌群代谢产物，进而显著降低大脑神经炎症水平，并减少β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。

　　模型不同，结论一致，两位顶尖学者完全复现了中国团队四年多前提出的机制通路，曾经那些未经实证的质疑不攻自破。

　　不仅如此，David M． Holtzman教授进一步深化理论框架，提出人体存在“健康脑肠轴”与“AD脑肠轴”两种状态。在AD病理状态下，失衡的肠道菌群会持续驱动大脑免疫异常与病理沉积，而甘露特钠正是通过修复这一核心环节发挥作用。

　　更为关键的是，国际权威医疗期刊《柳叶刀》将甘露特钠归类为“疾病修饰疗法”。对此，Jeffery Cummings教授强调，甘露特钠兼具“快速改善认知”与“长期延缓病程”的双重特性。

　　经过多年努力，甘露特钠胶囊的临床价值亦获迄今AD领域最大规模真实世界研究支撑。

　　甘露特钠上市后开展的2年期研究覆盖了3300例患者，其中800例患者有效性数据显示：近60%用药者认知功能稳定或改善，31%初治患者更出现症状逆转趋势——在命名障碍、语言表达、注意力等核心领域观察到显著进步。

　　研究同时证实，药物延缓疾病恶化率高达74%，大幅超越传统对症药物的疗效极限。显然，与传统药物治疗仅轻微缓解症状的效果相比，甘露特钠具备“缓解症状+改变病程”的双重潜力。

　　甘露特钠胶囊的浮沉，是中国本土创新药突破世界级医学难题艰辛历程的生动写照。百年来，AD药物研究一直停滞不前；当中国科学家率先提出并实践一个颠覆性理论时，本应收获认同和支持，却因一些人固有的认知壁垒、对本土创新潜力的不信任，不断卷入误解和批评的浪潮。

　　如今，随着“脑肠轴”理论在实证中不断充实，甘露特钠的临床效果被日益广泛的应用实践所验证，过往的争议终将消散。甘露特钠用事实证明，国产创新药有能力攀登世界科技前沿，为全球患者带来新的希望——这不仅是AD治疗领域的突破，更是中国医药创新生态走向成熟与自信的必经之路。